2018年11月21日，北京大学第三医院乔杰教授团队在《细胞》杂志子刊《分子细胞》（Molecular Cell，IF=14.248）发表题为“Transcriptome Landscape of Human Folliculogenesis Reveals Oocytes and Granulosa Cells Interactions（人类卵泡发育过程转录调控及卵母细胞与颗粒细胞的相互作用）”的研究论文，系统解析了人类卵泡发育过程中转录组动态全景图及卵母细胞-颗粒细胞相互作用的基因表达调控规律。这是该团队在人类生殖细胞发育研究领域取得的又一重要进展。

Molecular Cell截图

近年来，由于环境与生活方式改变、生育年龄后延及癌症治疗等诸多因素，育龄人群生育力明显下降，我国不孕不育率已高达15%-20%，其关键问题是生殖细胞数量和质量的下降。生殖细胞是个体发育过程中一类特殊的细胞，是种族繁衍的载体。乔杰团队与合作者围绕生殖细胞的发生、发育与成熟机制等进行了系统研究，先后揭示了人类胎儿生殖细胞发生、育龄男性精子成熟等多个关键发育阶段的基因组特征、DNA甲基化重编程及其对基因表达的调控关系（Cell 2013，2015；Cell Stem Cell 2017，2018），此成果主要针对育龄女性卵泡发育和成熟过程开展研究工作。

卵泡是维持女性卵巢功能的基本单元。当卵泡发育和卵母细胞成熟过程出现异常时，在临床上表现出卵巢功能障碍。然而，现有的生育力保护保存治疗技术还面临很多难题。究其原因，人类卵泡正常发育与成熟的分子机制尚未系统阐明，导致临床上缺乏诊疗卵巢功能障碍的有效手段和保护生育力的有效措施。

过去几十年，调控小鼠卵泡发育的基因网络研究已有多篇报道，但是人类与啮齿类动物的卵泡发育时程和排卵模式差异较大，而且既往人类卵泡研究主要将卵巢组织或多个卵泡作为整体进行研究，未能系统阐明卵母细胞与其周围颗粒细胞各自功能与相互作用机制。团队从单个卵泡水平分别揭示卵母细胞与颗粒细胞基因表达特征，绘制了人类卵泡发育过程中转录组动态全景图并解析了卵母细胞-颗粒细胞互作规律，同时进行了小鼠与人类卵母细胞转录组数据对比分析，发现了参与调控卵泡发育的保守性和物种特异性基因。

人卵泡发育过程基因表达调控

主要研究发现包括：1)卵母细胞及颗粒细胞整体基因表达模式有显著差异，此外，随着卵泡发育，卵母细胞减数分裂相关基因表达水平上调，而颗粒细胞有丝分裂相关基因表达水平呈上调趋势；2）卵泡发育过程卵母细胞与颗粒细胞存在阶段特异表达基因； 3) Insulin、GnRH、Neurotrophin和mTOR信号通路相关基因在初级卵泡的卵母细胞及颗粒细胞中均显著上调，可能参与原始卵泡到初级卵泡阶段的激活调控；4)颗粒细胞可能通过KITLG-KIT信号通路调控卵母细胞发育，卵母细胞可能通过NOTCH信号通路调控颗粒细胞增殖和分化；5)初步发现了人和小鼠卵母细胞发育调控基因表达模式的异同，其中POUF5、GJC1、TEAD2及BMP15等基因在人鼠具有不同的表达模式，HAS3、HTR5A、SNPH及NRAP等基因具有相似的表达模式。

人类卵泡发育过程中转录组动态全景图

这项研究结果将有助于临床上建立评价卵泡发育的客观标准，为准确预测卵巢储备、监测生育力水平、筛选卵母细胞成熟标志物提供线索。它还为完善体外卵泡发育及卵母细胞成熟的方法提供了潜在靶点，从而促进生育力保护保存技术的发展，为最终改善女性生育力、提高优生优育水平奠定基础。

乔杰、北京大学第三医院严杰副研究员和闫丽盈研究员为论文共同通讯作者。北医三院张曜耀博士、北大-清华生命科学联合中心博士生严智强及北医三院硕士生覃清圆为并列第一作者。该研究得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、国家妇产疾病临床医学研究中心、北京未来基因高精尖创新中心及北大-清华生命科学联合中心等基金的资助。